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为了逃避免疫系统的监视，癌细胞会减弱自身的免疫原性特征，并在其内部和周围诱导出抑制性免疫微环境来抑制T细胞的应答。虽然免疫检查点抑制剂可唤醒沉默的T细胞来攻击肿瘤，但如果肿瘤微环境的免疫抑制作用仍然存在，那么只使用检查点抑制剂可能并不足以消除肿瘤。
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8月11日，在Cell发表的一项新研究中，华盛顿大学医学院的研究人员通过阻断TREM2蛋白增强了PD-1抗体的作用，从而完全消除了小鼠的肿瘤。这项研究发现指向了一种新的联合疗法，可能使更多癌症患者更好地受益于免疫疗法。* b M( ^2 d$ v
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图片来源：Cell9 t4 k- r! K4 p O1 J3 ~' X. A
' u+ b9 c& ~( m8 h- q论文通讯作者Marco Colonna教授是免疫系统领域的专家，他长期专注于研究TREM2蛋白（一种髓样受体）在阿尔茨海默症中的作用，并发现了TREM2与大脑中免疫细胞的表现不佳有关。而且有研究表明肿瘤中的巨噬细胞也能产生TREM2并促进抑制T细胞活性的环境。
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1 F2 n' G' W" d5 v+ KColonna教授团队观察到TREM2的高水平表达发生在肿瘤内部而不是肿瘤外部，这意味着靶向TREM2进行治疗对周围组织的影响很小，表明TREM2是一个理想的靶点。随后他们便着手确定抑制TREM2的表达是否可以降低免疫抑制并增强T细胞的杀伤能力。
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研究人员将癌细胞注入小鼠体内诱导肉瘤形成，然后将小鼠分为4组并分别接受了TREM2抗体、PD-1抗体、TREM2抗体+ PD-1抗体以及安慰剂。 M( U! }1 h& O% t8 V* U
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结果显示，仅接受安慰剂的小鼠体内肉瘤稳定生长；仅接受TREM2抗体或PD-1抗体的小鼠肿瘤生长较慢，状态稳定，仅少数小鼠肿瘤消失；但是所有同时接受TREM2抗体和PD-1抗体的小鼠肿瘤都完全消失了。在结直肠癌细胞系中的重复实验同样显示出了惊人的肿瘤清除效果。; W9 Q& ?' i {8 E& q; w3 M
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j/ b, T" w$ S. p$ r0 z+ |* b CTREM2抗体增强PD-1抗体诱导的肿瘤消退（图片来源：Cell）( w( e0 y& _/ s9 l3 C3 p( x
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在分析仅接受TREM2抗体治疗的小鼠肿瘤后，研究人员发现抑制性巨噬细胞大量缺失，而T细胞丰富且应答活跃，这表明阻断TREM2是增强抗肿瘤T细胞活性的有效手段。' \4 o$ O% D$ d0 Z
0 _# Y# j4 S, Y' ^3 s- [! `进一步的实验表明，表达TREM2的巨噬细胞存在于多种癌症中。研究人员在评估TREM2表达与临床结果之间的关系后发现，结直肠癌和乳腺癌中较高水平的TREM2与较短的生存期相关。
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; W5 L5 k; G! T& }TREM2与疾病预后不良相关（图片来源：Cell）4 \- c6 z2 {: Q" m# Z/ i
& V7 r3 }' M( ~# @: v3 E事实上，TREM2在200多种人类癌症和不同亚型的病例中表达，但这项研究仅对结直肠癌、肉瘤和乳腺癌模型进行了测试。研究人员现在正在将TREM2的研究扩展到其它类型的癌症中，探究在这些癌症中抑制TREM2的表达是否是一种有前途的治疗策略。
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9 t: y* c, d j8 Q. |/ O0 ]% nColonna教授表示，如果进一步的动物模型研究顺利，他们将推进TREM2抗体的临床开发。, B! G5 `) p2 X0 t9 l! B
5 [! e" p ?4 t5 l, x1 chttps://mp.weixin.qq.com/s/Ob3ZJrEHRYPFx1FIPBSAlA1 S- R8 r- D& ]& M1 t: V f8 q- j
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共2条精彩回复，最后回复于 2021-7-16 00:10
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