ALK抑制剂比较
6 R1 {( x% r, G, F- Z- O9 y' d' G1、基本信息# i1 ]7 G% x4 ]5 f+ c F! d( F; _4 k- M
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市2 t2 ` K; U; r u# H' C) }
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市9 q7 }8 r7 m( ]6 o
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床 K9 t8 j9 h9 U9 z- ~
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市8 ?& i2 H D! u, i& l- W; M0 J( t
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市8 Y& v& r( N8 Y" {
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床# A4 I/ Q. ?& X+ J$ C0 t% |* C5 v5 |( k
2、有效率比较
: g7 z$ f& B- A5 _ M+ \$ h* f4 _) K药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
, f x8 c% I) d N# `Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）5 z; f. a7 j+ O& H3 H1 b
61%（N= 190） 9.8月
4 d, {& [ Q& S2 t9 k& k11.2月 无, R# |: K4 Y' P, r& B3 ]9 r
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强6 U# s1 v# ]- [# J* s
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
4 w$ h T' o2 L; TAlectinib/CH5424802 ALK阳性
' A) m: N3 }7 L a3 v* Z2 ~Crizotinib耐药! }$ M' [! u# E9 F/ n1 ?
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）1 K1 K/ T3 b5 b7 z
54.5%（N= 47）
) A$ e+ w: P+ @0 ]59.5%（N= 37） 12月5 O+ @( o. S9 L4 O' B0 _' j: u
>4月
6 c2 z& Y; ^" @( ?! a5月 强: d' T" n" n) @
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强! x# R% g- }* t5 F; `
注：
/ m4 B g: B8 Y4 x一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
& A/ v U, c; z& N
u0 ]: ~5 O5 [, X Q
1 B0 E. f I1 F! k5 J# {0 A: ]2 @' h! X+ ?1 ~) Y
1 V6 y* L }; ~) X0 v
6 N/ q/ W1 Y% I( b9 a
7 \! i+ H% M: M* Z3 I6 w
% n5 ]0 p7 K6 K/ T3 H
3、副作用比较
: C7 ]. \/ b4 C6 V0 ^（1）Crizotinib/克唑替尼
$ |/ K3 ]* S( I2 V/ _在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。% T" i) `4 `4 Z2 Q8 C* V7 F
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。1 X" M- u6 {7 B. ^$ z9 h, i, X
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。) {8 s3 B9 f# K$ l3 R% q
（2）AP261136 O$ S! a1 U& `9 w& v2 v9 |1 Q9 i
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。/ |+ z4 `1 ?8 y8 S5 m# y c
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。% a2 J; ^0 X6 ~+ Q$ D
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
F; {1 G; F" T- }（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
$ t2 \* }+ O; p1 i9 T w F 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。: ^, h, i3 w) M+ B$ ^
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。9 H6 [5 j5 `; s' F/ v
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
% F- ]3 i i0 U% o$ e0 J3 J（4）Alectinib/CH5424802
; u% q7 o( d# Z 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。. z" y' F* [: _' N/ y! G
（5）PF-064639224 o# J& u+ T9 L+ D. a7 U
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。! E1 a; ` r: Z- x; u
4、ALK耐药情况2 \: _. Z/ L; b1 \$ \) s* p/ T
4 V$ `" O T, o1 g+ p, y: X3 E/ B- g, q5 G3 o
$ B0 v, U1 A/ N( Q0 u+ [" |
7 M; e$ O. P+ {$ |( w7 E0 b( z- Y2 d' C4 v3 L3 F
5 {8 W$ k- E" c
* Z* G' Y- z% ^" m! F- p" D: W
, [- x# `, @/ _ L5 R+ F; N( S5、靶点比较( n- m+ w; L; T7 o2 C/ b8 r
. u6 x. w. L- q, o# }/ p2 v8 K1 X% I
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
* p9 ~+ S' k- o w) I, n0 GL1196M（最常见） × √ √ √ √
4 B* \2 b' \! xG1269A（较常见） × √ √ √ √
4 i9 w% {' g6 l u$ k3 V7 x }6 M0 NS1206Y × √ √ √ √
" P; l! `2 B- t5 HG1202R × √ × × √
7 \6 \0 r. Q5 N) T# [! [% }4 S1151Tins × × × √ √" T( j2 w: T1 o& M! x0 [2 p
L1152R × √ × √ √) E; a: Y) ^' r
C1156Y × √ √ √ √
; Z3 M( z: V! h3 C. {F1174L √ √ √ √ √
) K0 ?8 y( l z/ t" }" yI1171T × √ √ × 缺数据
' |0 }# R( A, N- P$ a& ZV1180L × √ √ × 缺数据
: d: s, l) c1 Y7 n- Y, ~ROS1耐药
* C% @- V/ X3 j; |. BG2032R × × × √ √
- \/ e; H! W" L* m: }$ E! Q0 ]" h8 }+ N' M
# o( {+ O- l( m% L9 v1 ]$ ~3 L1 }6、使用顺序（仅供参考）' @& I7 k9 r, L' |1 y
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
s& q' P: I/ Z$ U# \5 v 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。% J7 ~; n+ {# O! r+ ]- F
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
6 R2 \, ~* `" T" z* |+ E6 a, I2 D# C7、小结
* K3 s+ q0 T z8 R/ `* U- n* m 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
4 t2 ~1 f: @, ^9 XCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
9 J" Q3 x2 t0 x& S! h# r& {# Q, C0 `AP26113 **** **** ** **** , @# U: }+ P3 u" f- ^' o) H
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
4 ]8 b4 ?3 N5 M; @Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 w5 W3 h, n7 P5 k8 H6 k) ?
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
6 x, A6 o C8 W$ ~4 g9 K' Q$ B |
显身卡
